Leon urodził się około 400 r. w Toskanii. Był synem Kwintyniana. Papież Celestyn I mianował go archidiakonem około roku 430. Od młodości wyróżniał się tak wielką erudycją i zdolnościami dyplomatycznymi, że nawet jako zwykły akolita wysyłany był przez papieża do ważnych misji. Na jego polecenie udał się m.in. z poufną misją do św. Augustyna, biskupa Hippony. Kiedy w 440 r. przebywał z misją pokojową w Galii, wysłany tam przez cesarzową Gallę Placydię, został obrany papieżem po śmierci Sykstusa III. Po powrocie do Rzymu został konsekrowany 29 września 440 r., rozpoczynając swoje ponad 21-letnie kierowanie Kościołem.
Jego pontyfikat przypadł na czasy licznych sporów teologicznych i zamieszania pośród hierarchii kościelnej. Musiał zwalczać liczne herezje oraz tendencje odśrodkowe, podejmowane przez episkopaty Afryki Północnej i Galii. To wtedy Pelagiusz głosił, że Chrystus wcale nie przyniósł odkupienia z grzechów, a Nestoriusz twierdził, że w Jezusie mieszkały dwie osoby. Poprzez swoich legatów brał udział w soborze w Chalcedonie (451), który ustalił najważniejsze elementy doktryny chrystologicznej. W dogmatycznym liście do biskupa Konstantynopola, tzw. "Tomie do Flawiana", odczytanym w Chalcedonie, Leon I rozwinął naukę o dwóch naturach w Chrystusie. Sobór Chalcedoński przyjął wiarę w jednego Chrystusa w dwóch naturach, obu niezmiennych i nieprzemieszczalnych, ale także nierozdwojonych i nierozdzielnych, tworzących jedną osobę. Tekst ten ojcowie soborowi przyjęli przez aklamację, a z zachowanych dokumentów wiemy, że zawołali wtedy: "Piotr przemówił przez usta Leona".
Papież Leon wprowadził zasadę liturgicznej, kanonicznej i pastoralnej jedności Kościoła. Za jego czasów powstały pierwsze redakcje zbiorów oficjalnych modlitw liturgicznych w języku łacińskim. Powiązał liturgię z codziennym życiem chrześcijańskim; np. praktykę postu z miłosierdziem i jałmużną. Nauczał, że liturgia chrześcijańska nie jest wspomnieniem wydarzeń minionych, lecz uobecnieniem niewidzialnej rzeczywistości. W jednej z mów podkreślał, że Paschę można celebrować w każdym okresie roku "nie jako coś, co przeminęło, ale raczej jako wydarzenie dziś obecne".

Wiele osób sądzi, że najważniejszym kościołem papieskim jest bazylika św. Piotra na Watykanie. Nie jest to prawdą. To bazylika świętego Jana na Lateranie jest kościołem katedralnym papieża. Odegrała ona doniosłą rolę w historii chrześcijaństwa i dlatego Kościół obchodzi specjalny dzień, przypominający moment jej poświęcenia. Bazylika ta jest jedną z czterech bazylik większych Rzymu. Nazwa tego miejsca pochodzi od nazwiska starożytnych posiadaczy tych ziem. Cesarz Neron pod pozorem spisku zgładził Plantiusa Laterana i zagarnął jego pałac. Konstantyn Wielki pałac ten podarował papieżowi św. Sylwestrowi I (314-335). Do roku 1308 był on rezydencją papieży. Gdy w 313 r. cesarz Konstantyn Wielki wydał edykt pozwalający na oficjalne wyznawanie wiary chrześcijańskiej, kazał wybudować obok pałacu okazałą świątynię pod wezwaniem Chrystusa Zbawiciela, św. Jana Chrzciciela i św. Jana Ewangelisty. Stała się ona pierwszą katedrą Rzymu, a przylegający do niej pałac - siedzibą papieży. Jej poświęcenia dokonał papież św. Sylwester I w dniu 9 listopada 324 r.
W ciągu kilku wieków panowało tu 161 papieży i odbyło się pięć soborów powszechnych. Bazylika na Lateranie przestała być siedzibą papieży od czasów niewoli awiniońskiej na początku XIV w. W 1377 r. papież Grzegorz IX przeniósł swą siedzibę do Watykanu.