Leon urodził się około 400 r. w Toskanii. Był synem Kwintyniana. Papież Celestyn I mianował go archidiakonem około roku 430. Od młodości wyróżniał się tak wielką erudycją i zdolnościami dyplomatycznymi, że nawet jako zwykły akolita wysyłany był przez papieża do ważnych misji. Na jego polecenie udał się m.in. z poufną misją do św. Augustyna, biskupa Hippony. Kiedy w 440 r. przebywał z misją pokojową w Galii, wysłany tam przez cesarzową Gallę Placydię, został obrany papieżem po śmierci Sykstusa III. Po powrocie do Rzymu został konsekrowany 29 września 440 r., rozpoczynając swoje ponad 21-letnie kierowanie Kościołem.
Jego pontyfikat przypadł na czasy licznych sporów teologicznych i zamieszania pośród hierarchii kościelnej. Musiał zwalczać liczne herezje oraz tendencje odśrodkowe, podejmowane przez episkopaty Afryki Północnej i Galii. To wtedy Pelagiusz głosił, że Chrystus wcale nie przyniósł odkupienia z grzechów, a Nestoriusz twierdził, że w Jezusie mieszkały dwie osoby. Poprzez swoich legatów brał udział w soborze w Chalcedonie (451), który ustalił najważniejsze elementy doktryny chrystologicznej. W dogmatycznym liście do biskupa Konstantynopola, tzw. "Tomie do Flawiana", odczytanym w Chalcedonie, Leon I rozwinął naukę o dwóch naturach w Chrystusie. Sobór Chalcedoński przyjął wiarę w jednego Chrystusa w dwóch naturach, obu niezmiennych i nieprzemieszczalnych, ale także nierozdwojonych i nierozdzielnych, tworzących jedną osobę. Tekst ten ojcowie soborowi przyjęli przez aklamację, a z zachowanych dokumentów wiemy, że zawołali wtedy: "Piotr przemówił przez usta Leona".
Papież Leon wprowadził zasadę liturgicznej, kanonicznej i pastoralnej jedności Kościoła. Za jego czasów powstały pierwsze redakcje zbiorów oficjalnych modlitw liturgicznych w języku łacińskim. Powiązał liturgię z codziennym życiem chrześcijańskim; np. praktykę postu z miłosierdziem i jałmużną. Nauczał, że liturgia chrześcijańska nie jest wspomnieniem wydarzeń minionych, lecz uobecnieniem niewidzialnej rzeczywistości. W jednej z mów podkreślał, że Paschę można celebrować w każdym okresie roku "nie jako coś, co przeminęło, ale raczej jako wydarzenie dziś obecne".